CAMBIO QUIRAL en la industria farmacéutica (Chiral Switch) – El caso Omeprazol vs Esomeprazol

José Ignacio López, PhD.

Estructura molecular del omeprazol
Omeprazol y “cambio quiral”

En este artículo vamos a tratar acerca del “cambio quiral”, uno de los fenómenos de mayor relevancia en los últimos tiempos concernientes a la industria farmacéutica relacionados con la isomería molecular y el valor de los isómeros en el mercado.

El “cambio quiral” o “chiral switch” es un procedimiento seguido en la industria farmacéutica de tal forma que un medicamento cuyo principio activo ha venido comercializándose como mezcla racémica, que como sabemos es una mezcla al 50% de los dos posibles isómeros ópticos de una sustancia quiral, ha pasado a comercializarse en forma enantiopura.

El cambio quiral es un procedimiento que afecta a la isomería molecular que no está exento de polémica, ya que si bien es verdad que existen razones científicas de peso para el “cambio quiral”, como por ejemplo en casos extremos la toxicidad de uno de los enantiómeros, en ocasiones llamado el isómero malo, también lo es que este procedimiento viene siendo aprovechado por las multinacionales farmacéuticas para extender la validez de sus patentes con argumentos a veces poco claros.

En este artículo repasamos el caso del Omeprazol, que es un medicamento el cual se comercializó hasta hace poco con un principio activo formado por la mezcla de dos isómeros ópticos, o mezcla racémica, del (R,S)-5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-piridin-2-il)metilsulfinil]-3H-bencimidazol, habiendo pasado a comercializarse hoy día como Esomeprazol, cuyo principio activo es únicamente uno de los dos posibles isómeros ópticos, concretamente el enantiómero S.

Haciendo un poco de repaso a este tipo de isomería, la enantioisomería, tan relacionada con la quiralidad, recordemos, es la propiedad de un objeto de no ser superponible con su imagen especular. Por ejemplo, la mano izquierda no es superponible con su imagen especular (la mano derecha). Dos enantiómeros se denominan también isómeros ópticos uno con respecto del otro, haciendo mención a que mientras uno hace rotar el plano de vibración de la luz polarizada en sentido de las agujas del reloj, el otro isómero lo hará en sentido contrario.

Llevado a la química, las moléculas pueden ser quirales por distintas razones, en función de su geometría. Por ejemplo, uno de los casos más comunes ocurre cuando un átomo de carbono tetravalente se une con cuatro sustituyentes distintos, dando lugar siempre que no existan más átomos de este tipo en la molécula a una estructura química que es quiral. En el caso de que existan más centros de este tipo en la molécula, puede ocurrir por cuestiones de tipo geométrico que la molécula en su conjunto no sea quiral, pero no nos extenderemos más en este aspecto aquí, si quieres saber más sobre este fenómeno te recomendamos que visites el aula de la web quiral.

Bien, pues la molécula de omeprazol, es decir el 5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-piridin-2-il)metilsulfinil]-3H-bencimidazol pertenece a este tipo de moléculas que comentábamos más arriba, y debe su quiralidad a la presencia de un único centro quiral en la molécula, que es el que le da ese tipo de isomería tan particular, aunque en este caso ese centro quiral no es un átomo de carbono con 4 sustituyentes diferentes y geometría tetraédrica, sino un átomo de azufre de tipo sulfóxido con 3 sustituyentes diferentes, pero que a pesar de ello tiene geometría tetraédrica ya que el par de electrones no enlazantes, localizado sobre un orbital de tipo sp3, hace la función de cuarto sustituyente, diferente a los otros tres, y desde el punto de vista geométrico, decisivo para imprimir a esta molécula la condición de ser quiral.

Por lo tanto, el omeprazol presenta isomería óptica, y por ello la estructura química a la que hace referencia este nombre común no es una sola, sino dos isómeros denominados enantiómeros, y designados como S o R o también levo o dextro (puedes ver más sobre estas denominaciones en el aula de la web quiral).

Entrando en materia, la quiralidad es un concepto fundamental de la biología. Probablemente, se trata del tipo de isomería que mayor repercusión tiene desde un punto de vista bioquímico. Así, la mayor parte de los procesos vitales son estereoselectivos, lo que significa que dos enantiómeros o isómeros ópticos pueden tener efectos muy diferentes en los seres vivos. Sin embargo, aunque se estima que la mitad de todos los agentes terapéuticos son quirales, es decir pueden existir como dos isómeros, levo y dextro, a pesar de ello, en la actualidad la mayoría se administran en la forma de mezclas racémicas, es decir, una mezcla compuesta por un 50% de sus enantiómeros [1].

Con respecto del medicamento que nos ocupa, omeprazol (forma racémica), más recientemente comercializado como esomeprazol (enantiómero S puro), veamos en primer lugar brevemente su función en el organismo y las razones que han justificado su “cambio quiral”:

Para ello hemos de tener en cuenta que se considera demostrado que el pH gástrico es el determinante fundamental de la intensidad de la agresión del reflujo, la cual se refleja en el grado de la lesión mucosa y de los síntomas asociados con la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). Un reflujo con pH < 4 contiene pepsina activa y provoca síntomas más intensos; es por ello que se considera ese valor como el umbral para identificar la magnitud del reflujo (Lind y colaboradores) [2].

Bien, pues el tratamiento eficaz de la ERGE requiere mantener el pH gástrico por encima de 4 el mayor tiempo posible, con lo que se logra un rápido alivio sintomático y la curación de las lesiones mucosas del esófago, para lo cual los inhibidores de la bomba de protones (IBP), como es el caso del omeprazol, son el tratamiento de elección, habiendo demostrado sobradamente resultados beneficiosos en este tipo de patologías.

Sin embargo, el omeprazol es un fármaco cuyo principio activo como hemos visto es un benzimidazol sustituido de tal forma que puede presentarse como dos isómeros ópticos, y el cual se ha venido administrando comúnmente como mezcla racémica (50% del R-isómero y S-isómero), siendo no obstante el esomeprazol, principio activo S-isómero del omeprazol, el primer fármaco de tipo IBP elaborado como isómero único

¿Está la decisión justificada? En este caso parece ser que sí, ya que aunque ambos medicamentos (omeprazol, mezcla racémica, y esomeprazol, enantiómero S puro) logran inhibir de manera altamente eficaz la acidez gástrica, ocurre y está demostrado que el esomeprazol alcanza concentraciones mayores en plasma porque tiene un menor metabolismo del primer paso hepático y una depuración plasmática más lenta. Sin embargo, existe controversia en este punto y de hecho,  aunque también otros inhibidores de la bomba de protones (IBP) son quirales al igual que el omeprazol, actualmente sólo se dispensa el enantiómero-S del omeprazol, denominado esomeprazol, mientras que el resto de fármacos de esta familia se comercializa como mezcla racémica, ya que aunque el mecanismo de acción es igual para todos los IBP, sus parámetros farmacocinéticos no lo son y parece que ello incide sobre el efecto de la secreción ácida, lo cual justificaría en este caso concreto la estrategia de “Cambio Quiral”.


Más información:

Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC), 2002


Referencias

[1] Clinical Drug Investigation 28(5):263-279, 2008

[2] Alimentary Pharmacology & Therapeutics 14(7):861-867, Jul 2000

Publicado por

José Ignacio López, PhD

Doctor en Química, especializado en Química Orgánica y Master en sistemas integrados de gestión industrial de la calidad, seguridad y medio ambiente, con más de 10 años de experiencia en el desarrollo y mejora de procesos químicos para la industria. Apasionado de la enseñanza y la práctica profesional de la química. Formado en docencia on-line, diseño y analítica web y gestión de comunidades virtuales.

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